La metformina es uno de los fármacos de primera elección en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y es empleada en pacientes con síndrome metabólico también tiene un potencial como agente antineoplásico, con dos posibles vías de acción: una vía indirecta a través de su efecto antidiabético a nivel sistémico y una vía directa sobre las células de cáncer; sin embargo, aún permanece por elucidar el mecanismo a través del cual pudiera ejercer sus efectos contra el cáncer. Ambos mecanismos de acción no son excluyentes, por el contrario podrían compartir algunos procesos moleculares.

Las células tumorales se caracterizan por tener un metabolismo alterado ya que consumen altos niveles de glucosa. La diabetes mellitus tipo 2 aumenta el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer, como de páncreas, hígado, mama, colorrectal y ginecológicos.

El aumento de los niveles circulantes de glucosa y de los agentes mitógenos, insulina y IGF-1, favorecen la activación de las vías de señalización de PI3K y de las MAPK, que estimulan la proliferación, el crecimiento y la transformación celular, y que están implicadas en el desarrollo de cáncer.

La metformina reduce los niveles plasmáticos de glucosa al inhibir la gluconeogénesis en el hígado y aumentar la sensibilidad a la insulina y el consumo de glucosa en las células musculares.

Se sugiere que esta regulación en el metabolismo radica en la capacidad de la metformina para limitar los recursos energéticos necesarios para la proliferación de las células cancerosas.

El desbalance AMP/ATP favorece la activación de la proteíncinasa activada por AMP (AMPK), la cual a su vez inhibe la síntesis de lípidos, ácidos grasos y la gluconeogénesis. Por lo tanto, a través de sus propiedades antidiabéticas (acción sistémica), la metfominna propicia un microambiente poco favorecedor para el crecimiento tumoral.

Varios estudios in vitro señalan que la metformina ejerce su acción antineoplásica directamente sobre las células de cáncer (acción celular), ya que es capaz de entrar a las células y modular varias vías de señalización que derivan en la inhibición de la proliferación y la inducción de muerte celular.

Los estudios realizados sugieren que los efectos antineoplásicos de la metformina, requieren de la inhibición del complejo mitocondrial teniendo como resultado la inhibición de la síntesis de proteínas y del crecimiento celular.
Ensayos realizados en varios modelos de animales muestran que la metformina reduce el crecimiento de los tumores de cáncer de mama, colorrectal, pulmón, páncreas y ovario.

Algunos estudios epidemiológicos sugieren una disminución en la incidencia de neoplasias y un aumento en la supervivencia de pacientes diabéticos con cáncer y que son tratados con metformina; a diferencia de pacientes tratados con sulfonilurea e insulina o incluso personas no diabéticas, encontrándose un posible efecto dosis-respuesta.

El metaanálisis dirigido por De Censi Et al., muestra que el tratamiento con metformina está asociado a una disminución del 30% en el riesgo de incidencia de cáncer en pacientes con diabetes tipo 2, además de observarse tendencias en la reducción de la mortalidad en todos los cánceres, en especial el cáncer de páncreas y hepatocelular.

Estos análisis retrospectivos han dado pie a numerosos estudios clínicos que pudieran corroborar la posible eficacia de la metformina en el tratamiento del cáncer.

El papel de la metformina contra el cáncer no solo se centra en su potencial antineoplásico per se, sino que podría desempeñar un efecto adyuvante; sin embargo, algunos estudios muestran variaciones en los resultados.
Pruebas in vitro han mostrado que la metformina mejora la efectividad de diferentes tratamientos, aumentando la sensibilidad a la radiación de las células de cáncer de mama, la apoptosis inducida por quimioterapia en células de cáncer endometrial.

No obstante, el uso de esta biguanida en combinación con otros agentes quimioterapéuticos debe ser bien evaluado, de acuerdo al medicamento quimioterapéutico usado en caso.